以下转自公众号小花晒太阳X片
“*如若莫得其它数据，只好LD50数据，则可基于LD50数据策画HBEL。使用以下公式策画NOEL，使用所得后果成就HBEL。”
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APIC清洁考证指南列了上式，这可能是用LD50策画PDE的开头LD50 ：筹划短期内的药物毒性与给药剂量之间的关系
PDE ：在遥远泄露于某一物资而不产生毒性的剂量
用急性毒性策画药物的遥远毒性彰着不适用，EMA问答：LD50 并不适配合为详情 HBEL（频繁参考PDE或ADE）的起始。
“Q10， Is the uise of LD50 to determine Health-Based Exposure Limits for drug products acceptable?
A: No， LD50 is not an adequate point of departure to determine a HBEL fordrug prodycts ”
案例二硫化碳PDE(打针剂)策画历程
PDE策画公式参考ICH Q3C，F1/F2/F3/F4/F5的界说略，体重取50kg
PDE是由大遍及干系动物筹划中的未不雅察到作用水平(NOEL)或不雅察到作用的最低水平(LOEL)得出的，如下:
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LOEL：不雅察到作用的最低水平/ “lowest-observed effect level”缩写
NOEL：未不雅察到作用水平/ “no-observed-effect level”缩写
用bing搜索EPA文献（好意思国环境保护局）
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见下图，下载PDF图片
二硫化碳NOEL（胎儿毒性/无理）为11.0 mg/kg/day
I.A.1. Oral RfD Summary
Critical Effect
Experimental Doses*
UF
MF
RIDFetal toxicity/malformations
Rabbit Inhalation
Teratogenie Study
Hardin et al.， 1981
NOEL: 20 ppm (62.3mg/cu.m) converted to11.0 mg/kg/day
LOAEL: None
10011E-1
mg/kg/day
毒性施行干系信息
L.A.2. Principal and Supporting Studies (Oral RfD)
Hardin， B D.. GP. Bond， MR. Sikor， F.D， Andrew， R.P. Beliles and R.w. Niemeir. 198lTesting of selected work place chemicals for teratogenic potential. Scand. J. Work Environ.Health. 7(Suppl. 4): 66-75.
The data reported in this study were generated at Litton Bionetics， Maryland (under contract toNIOSH). Rats and rabbits were exposed to 20 ppm or 62.3 mg/cu.m (recommended occupation?exposure limit) and 40 ppm or 124.6 mg/cu.m of carbon disulfide (CS2) during the entire lengtlof the pregnancy period and also 34 weeks before breeding to simulate occupational exposure.
Hardin et al. (1981) observed no effects on fetal development in rats or rabbits followinginhalation exposure to 62.3 or 124.6 mg/cu.m， which corresponds to estimated equivalent oraldosages of 5 and 10 mg/kg for rats， and 11 and 22 mg/kg for rabbits. The highest NOEL firomthis study， 22 mg/kg for the rabbit， should not be used for an RfD estimate because.adverseeffects were seen in rabbit fetuses following oral exposure of pregnant does to 25 mg/kg.
施行动物为大鼠和兔子，用大鼠外推到东谈主（更保守），F1为5
F1=5， 大鼠；F1=12，小鼠；F1=2，狗；F1=2.5，兔；F1=3， 山公；F1=10， 其他动物
F2为10，代表个体间的变异悉数
施行周期为34周，34×7=238天。筹划时期至少为动物寿命的一半（鼠、兔1年；猫、狗、猴7年），F3为1
F5为1（NOEL：1；NOAEL：1～5；LOEL：5～10）
口服泄露于 25 mg/kg 兔胎中不雅察到不良反映，F4为5
PDE（口服）=（11.0*50*1000）/（5*10*1*5*1）=2200ug/d
口服外推打针剂，参考FDA以下笔墨，F6取10，PDF（打针）=220ug/d
Class 1 Verification
~10% of the L&E database(n=60) were used to calculate a chemical specific acceptable daily intake (ADl). Mainly Class 2 and 3 chemicals (intermediate and hightoxicity) from the Cramer sort
~Employed lCH Q3C/Q3D methods to calculate ADl. Added F6 (10x) to account for oral to parenteral routedifferences
~Statistical analysis of the output to determine acceptable ADI
本品最大日剂量(打针剂)：4g/d
本品二硫化碳的规定为220/4=55ppm
以下不认同的进一步接头：图片
这些著述中提到：在莫得查询到 NO(A)EL 值时，不错使用半数致死量（LD50）的 1/2000 看成代替。
这么的策画阵势看似相配轻视、轻视，可是实则狠恶常不严谨且不被官方认同的。
上图中公式的参考文献主要筹划了当今已有的化学物资的 LD50 值与遥远毒性检修中的 NOEL 之间的关系。文献中将征集到的一些药物的 NOEL/LD50 值画图成如下图像：
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从图像中不难发现，LD50 的 1/2000 也并不会低于通盘药物的遥远检修中的 NOEL 值，凭据作家拟合的弧线，可能还有 5% 驾驭药物的 NOEL/LD50 值低于 1/2000，因此，这种顺次策画得出的 NOEL 值的保守性仍然有待商榷。
此外，文献中提到的 NOEL 与 LD50 值均处于经口给药的条目下，是以这篇文献也不成向其他阵势给药的药物提供灵验的教会。
因此，领受 LD50 推导药品的 NOEL 值并不具备充分的根由。
干系司法解读虽然，图片中提到的欧盟原料药委员会发布的《原料药工场中清洁考证指南》中，乃至我国的一些司法与指南中，照实存在对于通过 LD50 策画 PDE 或 HBEL 的干系内容。
只不外，适用于这么的策画阵势的情况少之又少。
一样是《原料药工场中清洁考证指南》，其对于通过 LD50 策画 PDE 的阵势还有如下评价：
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巨乳av女优也等于说，本色上文中提到的通过 LD50 推导 NO(A)EL 的策画阵势只适用于少数数据匮乏情况下的估算，属于是无奈之举，不成利用于频繁情况下 PDE 的认真策画。事实上，欧洲药品处置局（EMA）在其发布的 Q&As 中也照旧明确表态，LD50 并不适配合为详情 HBEL（频繁参考PDE或ADE）的起始。
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由此可见，基于 LD50 进行的 HBEL 或 PDE 评估现时并阻挠易被官方接受。
其实，只须分析了 LD50 与 PDE 的内涵就不难发现，LD50 用于推导 NO(A)EL 看成 PDE 肇端点策画的根由是不充分的。
LD50 指的是单次给药后好像杀死一半检修对象的药物剂量，其主要筹划的是短期内的药物毒性与给药剂量之间的关系；
而 PDE 策画得出的后果是在遥远泄露于某一物资而不产生毒性的剂量，其不仅关心药物毒性与给药剂量之间的关系，还需要关心东谈主体对药物本色的泄露量。
测定 LD50 的筹划中费事对药代能源学的评估，无从详情动物本色的药物泄露量，同期难以评估药物遥远泄露的风险与生殖毒性的风险。
因此，LD50 的数值大小与 NO(A)EL 或 PDE并莫得平直数目关系。
繁衍阅读：基因毒性杂质判断1.通过基因毒性杂质警示结构集合网站查询判断图片
1.1通过警示结构判断见附件[1]1.2通过ECHA、CEBS、日本职场安全网站等判断1.2.1ECHA网站查询
（1）通过网址http://maintenance.echa.europa.eu/插足，输入CAS号或者药物英文名。
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（2）点击红框内容插足
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（3）点击基因毒性信息--体内基因毒性
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（4）稽查后果：positive（有基因毒性），negative（无基因毒性）
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1.2.2CEBS网站判断
（1）通过网址https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch插足，输入CAS号或者药物英文名。
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（2）点击生物测定基因毒性论断（Bioassay Genetox Conclusion）
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（3）输入CAS号进行搜索
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（4）稽查后果（positive or negative）
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1.2.3 日本厚生干事省（职场安全网站）
通过网址https://anzeninfo.mhlw.go.jp/user/anzen/kag/sokatutbl.htm
平直搜索稽查后果。
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1.3 CPDB数据库、PubChem数据库查询TD50、LD50策画规定1.3.1CPDB网站查询TD50
（1）通过网址https://www.toxinfo.io/插足，输入CAS号或者药物英文名。
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（2）点击CPDB插足稽查后果(TD50)
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1.3.2好意思国国度药品藏书楼网站中PubChem数据库查询LD50
（1）通过网址https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/插足，输入CAS号或者药物英文名
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（2）点击毒性（toxicity）插足
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（3）稽查毒性数据（给药阵势、施行动物、半数致死量LD50）
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2.天下卫生组织海外癌症筹划机构致癌物清单、海外癌症中心最新的致癌物文献明确哪些具有致癌性。3.高度关心的危境物资如类黄曲霉素、N-亚硝基化合物和氧化偶氮结构写在终末跟着《药品共线坐蓐质料风险处置指南》的认信得过行，我国对于药品共线的坐蓐处置例必愈加程序与严格，对于共线坐蓐残留的可接受规定需要愈加科学的评估。
看成共线坐蓐残留规定的进军制定依据的 HBEL，药品坐蓐厂家对于坐蓐历程中的干系物资的 PDE 的需求也将越来越高。
可是，不管是 NO(A)EL 的评估照旧 PDE 的策画，齐需要毒理学家对于筹备物资过往的毒理数据经过详细的判断或策画智商得出，对于莫得专科配景的东谈主员来说相配繁难。
同期，若为注册或搜检需要，PDE 评估需要有天禀的专科东谈主员智商进行，不然会产生较高的风险。
因此，若对药品的 PDE 数值有需求，寄予专科机构出具 PDE 数值阐发注解是最为妥当的阵势。
每份阐发注解均由多位认证的毒理学家对筹备化合物的毒理学性质正经评估与筹划后撰写完成X片，得到的每一个数值齐具有充分依据，是有干系评估需求的企业的可靠采选。
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